Capela subterrânea que abriga 30 câmaras mortuárias, a cripta fica 7 metros abaixo do nível da praça da Sé. Acessível por duas escadas localizadas nas laterais do altar-mor e presbitério da Catedral, a cripta tem 365 metros quadrados e foi projetada em formato de cruz. Na nave central, atrás das escadas, estão localizados os túmulos do Padre Diogo Antonio Feijó, regente do Império do Brasil entre 1835 e 1837, e do índio Tibiriçá, cacique da tribo tupiniquim que habitava a região de Piratininga na chegada dos portugueses, em 1554. Os dois mausoléus, verdadeiros monumentos, são a “alma da história da cidade de São Paulo” na cripta da Catedral, como consta no relatório das obras da Catedral do ano de 1918.
Além dos restos mortais de todos os bispos da fase diocesana de São Paulo (entre 1745 e 1908, quando a cidade ainda fazia parte da Arquidiocese de São Sebastião do Rio de Janeiro), está sepultado na cripta da catedral o Padre Bartolomeu de Gusmão, que inspirou um dos personagens principais do livro “Memorial do Convento”, do escritor português José Saramago. Acusado de bruxaria por seus contemporâneos e denunciado à Inquisição, Padre Bartolomeu é considerado o inventor do balão.